Semaglutidelà chất chủ vận thụ thể peptide-1 (GLP-1) giống glucagon chủ yếu được sử dụng để kiểm soát lượng đường trong máu ở bệnh nhân tiểu đường loại 2. GLP-1 là một loại hormone nội sinh do tế bào L trong ruột non tiết ra sau khi ăn, đóng nhiều vai trò sinh lý. Semaglutide bắt chước hoạt động sinh lý của GLP-1 và điều chỉnh lượng đường trong máu và cân nặng theo ba cách chính:
- Thúc đẩy bài tiết Insulin: GLP-1 kích thích tiết insulin từ tế bào β tuyến tụy khi lượng đường trong máu tăng cao, giúp hạ đường huyết. Semaglutide tăng cường quá trình này bằng cách kích hoạt thụ thể GLP-1, đặc biệt đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm soát tình trạng tăng đường huyết sau bữa ăn. Cơ chế này cho phép Semaglutide giảm đột biến lượng đường trong máu sau bữa ăn một cách hiệu quả, cải thiện khả năng kiểm soát đường huyết tổng thể ở bệnh nhân tiểu đường loại 2.
- Ức chế bài tiết Glucagon: Glucagon là một loại hormone được tiết ra bởi các tế bào α tuyến tụy có tác dụng thúc đẩy giải phóng glucose từ gan khi lượng đường trong máu thấp. Tuy nhiên, ở bệnh nhân tiểu đường tuýp 2, lượng glucagon tiết ra thường tăng bất thường dẫn đến lượng đường trong máu tăng cao. Semaglutide ức chế sự bài tiết quá mức glucagon bằng cách kích hoạt thụ thể GLP-1, giúp hạ thấp mức đường huyết hơn nữa.
- Làm chậm quá trình làm rỗng dạ dày: Semaglutide cũng làm chậm tốc độ làm rỗng dạ dày, nghĩa là quá trình vận chuyển thức ăn từ dạ dày đến ruột non bị trì hoãn, dẫn đến mức đường huyết sau bữa ăn tăng dần. Tác dụng này không chỉ giúp kiểm soát lượng đường trong máu sau bữa ăn mà còn làm tăng cảm giác no, giảm lượng thức ăn tổng thể và hỗ trợ kiểm soát cân nặng.
Ngoài tác dụng điều chỉnh lượng đường trong máu, Semaglutide còn cho thấy lợi ích giảm cân đáng kể, khiến nó trở thành ứng cử viên cho điều trị béo phì. Giảm cân không chỉ mang lại lợi ích cho bệnh nhân tiểu đường mà còn cho những người béo phì không mắc bệnh tiểu đường.
Cơ chế độc đáo và hiệu quả lâm sàng của Semaglutide khiến nó trở thành một loại thuốc không thể thiếu trong quản lý bệnh tiểu đường. Ngoài ra, khi nghiên cứu tiến triển, các ứng dụng tiềm năng của Semaglutide trong bảo vệ tim mạch và điều trị béo phì đang thu hút được sự chú ý. Tuy nhiên, một số tác dụng phụ như khó chịu ở đường tiêu hóa và buồn nôn có thể xảy ra trong quá trình sử dụng Semaglutide, vì vậy cần sử dụng dưới sự giám sát y tế.
Liraglutidelà một chất chủ vận thụ thể peptide-1 (GLP-1) giống glucagon được sử dụng chủ yếu trong điều trị bệnh tiểu đường loại 2 và béo phì. GLP-1 là một loại hormone được tiết ra bởi tế bào L trong ruột non sau khi ăn và nó đóng nhiều vai trò trong việc điều chỉnh lượng đường trong máu. Liraglutide bắt chước hoạt động của GLP-1, gây ra một số tác dụng sinh lý quan trọng:
- Thúc đẩy bài tiết Insulin: Khi lượng đường trong máu tăng lên, GLP-1 kích thích tiết insulin từ tế bào β tuyến tụy, giúp hạ đường huyết. Liraglutide tăng cường quá trình này bằng cách kích hoạt thụ thể GLP-1, đặc biệt cải thiện việc kiểm soát đường huyết trong quá trình tăng đường huyết sau bữa ăn. Điều này làm cho Liraglutide được sử dụng rộng rãi trong việc kiểm soát lượng đường trong máu sau bữa ăn ở bệnh nhân tiểu đường tuýp 2.
- Ức chế bài tiết Glucagon: Glucagon là một loại hormone được tiết ra bởi các tế bào α tuyến tụy, thường thúc đẩy giải phóng glucose từ gan khi lượng đường trong máu thấp. Tuy nhiên, ở bệnh nhân tiểu đường tuýp 2, lượng glucagon tiết ra thường tăng cao bất thường, dẫn đến lượng đường trong máu tăng cao. Liraglutide giúp kiểm soát đường huyết bằng cách ức chế bài tiết glucagon, làm giảm sự biến động đường huyết ở bệnh nhân tiểu đường.
- Trì hoãn việc làm rỗng dạ dày: Liraglutide cũng làm chậm quá trình làm rỗng dạ dày, nghĩa là quá trình di chuyển của thức ăn từ dạ dày đến ruột non bị trì hoãn, dẫn đến mức đường huyết sau bữa ăn tăng chậm hơn. Tác dụng này không chỉ hỗ trợ kiểm soát đường huyết mà còn làm tăng cảm giác no, giảm lượng thức ăn nạp vào và giúp bệnh nhân kiểm soát cân nặng.
- Quản lý cân nặng: Ngoài tác dụng kiểm soát đường huyết, Liraglutide còn cho thấy lợi ích giảm cân đáng kể. Điều này chủ yếu là do tác dụng của nó trong việc làm chậm quá trình làm rỗng dạ dày và tăng cảm giác no, dẫn đến giảm lượng calo nạp vào và giảm cân. Do hiệu quả giảm cân, Liraglutide còn được sử dụng trong điều trị béo phì, đặc biệt ở bệnh nhân tiểu đường kèm béo phì.
- Bảo vệ tim mạch: Các nghiên cứu gần đây cho thấy Liraglutide còn có tác dụng bảo vệ tim mạch, giảm nguy cơ biến cố tim mạch. Điều này đã dẫn đến việc sử dụng ngày càng rộng rãi ở những bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường và bệnh tim mạch.
Tóm lại, Liraglutide điều chỉnh lượng đường trong máu và cân nặng thông qua nhiều cơ chế, đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm soát bệnh tiểu đường và cho thấy tiềm năng trong điều trị béo phì và bảo vệ tim mạch. Tuy nhiên, một số tác dụng phụ như buồn nôn, nôn, hạ đường huyết có thể xảy ra trong quá trình sử dụng Liraglutide, vì vậy cần sử dụng dưới sự giám sát y tế để đảm bảo an toàn và hiệu quả.
Tirzepatidelà một loại thuốc peptide tác dụng kép cải tiến được thiết kế đặc biệt để kích hoạt đồng thời các thụ thể peptide-1 giống glucagon (GLP-1) và các thụ thể polypeptide insulinotropic phụ thuộc glucose (GIP). Chất chủ vận thụ thể kép này mang lại cho Tirzepatide những lợi ích lâm sàng độc đáo trong việc kiểm soát bệnh tiểu đường loại 2 và kiểm soát cân nặng.
- Chủ nghĩa đồng vận thụ thể GLP-1: GLP-1 là một loại hormone nội sinh do tế bào L trong ruột tiết ra sau khi ăn, có tác dụng thúc đẩy tiết insulin, ức chế giải phóng glucagon và làm chậm quá trình làm rỗng dạ dày. Tirzepatide tăng cường những tác dụng này bằng cách kích hoạt thụ thể GLP-1, giúp hạ thấp mức đường huyết một cách hiệu quả, đặc biệt trong việc quản lý đường huyết sau bữa ăn. Ngoài ra, kích hoạt thụ thể GLP-1 làm tăng cảm giác no, giảm lượng thức ăn ăn vào và hỗ trợ giảm cân.
- Chủ nghĩa đối kháng thụ thể GIP: GIP là một loại hormone incretin khác được tiết ra bởi các tế bào K trong ruột, thúc đẩy quá trình tiết insulin và điều hòa quá trình chuyển hóa chất béo. Tirzepatide tăng cường hơn nữa sự tiết insulin bằng cách kích hoạt thụ thể GIP và có tác dụng tích cực đến quá trình chuyển hóa mô mỡ. Cơ chế tác động kép này mang lại cho Tirzepatide lợi thế đáng kể trong việc cải thiện độ nhạy insulin, giảm mức đường huyết và kiểm soát cân nặng.
- Trì hoãn việc làm rỗng dạ dày: Tirzepatide cũng làm chậm quá trình làm rỗng dạ dày, nghĩa là quá trình di chuyển của thức ăn từ dạ dày đến ruột non bị chậm lại, dẫn đến mức đường huyết sau bữa ăn tăng dần. Tác dụng này không chỉ giúp kiểm soát lượng đường trong máu mà còn làm tăng cảm giác no, càng làm giảm lượng thức ăn nạp vào.
- Quản lý cân nặng: Do kích hoạt kép thụ thể GLP-1 và GIP, Tirzepatide đã cho thấy tác dụng đáng kể trong việc kiểm soát cân nặng. Các nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh rằng Tirzepatide có thể làm giảm đáng kể trọng lượng cơ thể, điều này đặc biệt có lợi cho bệnh nhân tiểu đường tuýp 2 cần kiểm soát cân nặng.
Cơ chế đa diện của Tirzepatide cung cấp một lựa chọn điều trị mới trong việc kiểm soát bệnh tiểu đường loại 2, kiểm soát hiệu quả lượng đường trong máu đồng thời giúp bệnh nhân giảm cân, từ đó cải thiện sức khỏe tổng thể. Mặc dù có tác dụng lâm sàng đáng kể, một số tác dụng phụ, chẳng hạn như khó chịu ở đường tiêu hóa, có thể xảy ra trong quá trình sử dụng Tirzepatide, vì vậy cần sử dụng dưới sự giám sát y tế.
Oxytocinlà một hormone peptide tự nhiên được tổng hợp ở vùng dưới đồi và được lưu trữ và giải phóng bởi tuyến yên sau. Nó đóng một vai trò quan trọng trong hệ thống sinh sản của phụ nữ, đặc biệt là trong quá trình chuyển dạ và thời kỳ hậu sản. Chức năng chính của Oxytocin là kích thích co bóp cơ tử cung bằng cách liên kết với các thụ thể oxytocin trên tế bào cơ trơn của tử cung. Hành động này rất quan trọng để bắt đầu và duy trì quá trình chuyển dạ.
Trong quá trình chuyển dạ, khi em bé di chuyển qua đường sinh, lượng Oxytocin được giải phóng tăng lên, dẫn đến các cơn co tử cung mạnh và nhịp nhàng giúp sinh em bé. Nếu quá trình chuyển dạ tự nhiên chậm hoặc bị đình trệ, nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe có thể tiêm Oxytocin tổng hợp vào tĩnh mạch để tăng cường co bóp tử cung và đẩy nhanh quá trình chuyển dạ. Thủ tục này được gọi là khởi phát chuyển dạ.
Ngoài tác dụng gây chuyển dạ, Oxytocin còn được sử dụng rộng rãi để kiểm soát băng huyết sau sinh, một biến chứng phổ biến và tiềm ẩn nguy hiểm sau khi sinh con. Xuất huyết sau sinh thường xảy ra khi tử cung không co bóp hiệu quả sau khi sinh. Bằng cách tăng cường co bóp tử cung, Oxytocin giúp giảm mất máu, từ đó giảm nguy cơ cho sức khỏe của người mẹ do chảy máu quá nhiều.
Hơn nữa, Oxytocin đóng một vai trò quan trọng trong việc cho con bú. Khi trẻ ngậm núm vú của mẹ, oxytocin sẽ được giải phóng làm cho các tuyến sữa co lại và đẩy sữa qua các ống dẫn, tạo điều kiện cho sữa tống ra ngoài. Quá trình này rất cần thiết để cho con bú thành công và Oxytocin đôi khi được sử dụng để hỗ trợ những bà mẹ gặp khó khăn trong quá trình cho con bú.
Nhìn chung, Oxytocin là loại thuốc không thể thiếu trong sản khoa, có ứng dụng rộng rãi trong việc hỗ trợ chuyển dạ, kiểm soát băng huyết sau sinh và hỗ trợ nuôi con bằng sữa mẹ. Mặc dù Oxytocin nhìn chung an toàn khi sử dụng nhưng việc sử dụng nó phải luôn được hướng dẫn bởi các chuyên gia y tế để đảm bảo kết quả điều trị tối ưu và giảm thiểu tác dụng phụ tiềm ẩn.
Carbetocinlà một chất tương tự oxytocin tổng hợp được sử dụng chủ yếu để ngăn ngừa xuất huyết sau sinh, đặc biệt là sau sinh mổ. Băng huyết sau sinh là một biến chứng nghiêm trọng có thể xảy ra sau khi sinh con, thường là do đờ tử cung, tử cung không co bóp hiệu quả. Carbetocin hoạt động bằng cách liên kết với các thụ thể oxytocin trên bề mặt tế bào cơ trơn tử cung, kích hoạt các thụ thể này và gây co bóp tử cung, từ đó giúp giảm mất máu sau sinh.
So với oxytocin tự nhiên, Carbetocin có thời gian bán hủy dài hơn, nghĩa là nó vẫn hoạt động trong cơ thể trong thời gian dài hơn. Hoạt động kéo dài này cho phép Carbetocin tạo ra các cơn co tử cung bền vững hơn, giúp ngăn ngừa xuất huyết sau sinh hiệu quả hơn. Ngoài ra, Carbetocin không cần truyền liên tục như oxytocin mà có thể được dùng dưới dạng tiêm một lần, đơn giản hóa các thủ tục lâm sàng và giảm nhu cầu về nguồn lực y tế.
Các nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh rằng Carbetocin có hiệu quả cao trong việc ngăn ngừa chảy máu sau mổ lấy thai, làm giảm đáng kể nhu cầu dùng thêm thuốc co tử cung. Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã đưa Carbetocin vào làm phương pháp điều trị tiêu chuẩn để ngăn ngừa xuất huyết sau sinh, đặc biệt ở những nơi có nguồn lực hạn chế, nơi lợi ích của việc sử dụng liều đơn đặc biệt có lợi.
Điều quan trọng cần lưu ý là mặc dù Carbetocin mang lại lợi ích đáng kể trong việc ngăn ngừa xuất huyết sau sinh nhưng nó có thể không phù hợp với mọi tình huống. Trong một số trường hợp nhất định, chẳng hạn như tử cung quá căng, sự bám dính hoặc bong nhau thai bất thường, các biện pháp điều trị khác có thể phù hợp hơn. Do đó, việc sử dụng Carbetocin nên được xác định bởi các chuyên gia chăm sóc sức khoẻ có kinh nghiệm dựa trên các trường hợp cụ thể.
Tóm lại, Carbetocin, như một chất tương tự oxytocin tác dụng kéo dài, đóng một vai trò quan trọng trong việc ngăn ngừa xuất huyết sau sinh sau cả mổ lấy thai và sinh ngã âm đạo. Bằng cách thúc đẩy các cơn co tử cung, nó làm giảm hiệu quả nguy cơ chảy máu sau sinh, mang lại sự bảo vệ quan trọng cho quá trình sinh nở an toàn.
Terlipressinlà một chất tương tự tổng hợp của hormone chống bài niệu, chủ yếu được sử dụng để điều trị rối loạn chảy máu cấp tính do xơ gan, chẳng hạn như chảy máu do giãn tĩnh mạch thực quản và hội chứng gan thận. Chảy máu do giãn tĩnh mạch thực quản là biến chứng thường gặp và nặng ở bệnh nhân xơ gan, trong khi hội chứng gan thận là một loại suy thận do rối loạn chức năng gan nặng.
Terlipressin hoạt động bằng cách bắt chước hoạt động của hormone chống bài niệu (vasopressin), gây co thắt các mạch máu nội tạng, đặc biệt là ở đường tiêu hóa, do đó làm giảm lưu lượng máu đến các cơ quan này. Sự co mạch này giúp giảm áp lực tĩnh mạch cửa, giảm nguy cơ chảy máu do giãn tĩnh mạch. Không giống như vasopressin truyền thống, Terlipressin có thời gian tác dụng dài hơn và ít tác dụng phụ hơn nên được sử dụng rộng rãi hơn trong thực hành lâm sàng.
Ngoài công dụng điều trị chảy máu cấp tính, Terlipressin còn đóng vai trò quan trọng trong điều trị hội chứng gan thận. Hội chứng gan thận thường xảy ra ở giai đoạn tiến triển của bệnh xơ gan, đặc trưng bởi sự suy giảm nhanh chóng chức năng thận và tỷ lệ sống sót rất thấp. Terlipressin có thể cải thiện lưu lượng máu đến thận, đảo ngược tình trạng suy giảm chức năng thận và cải thiện đáng kể kết quả của bệnh nhân.
Điều quan trọng cần lưu ý là mặc dù Terlipressin có hiệu quả cao trong việc điều trị các tình trạng nguy kịch này nhưng việc sử dụng nó mang lại những rủi ro nhất định, chẳng hạn như tác dụng phụ về tim mạch. Do đó, Terlipressin thường được sử dụng trong môi trường bệnh viện dưới sự giám sát chặt chẽ của các chuyên gia chăm sóc sức khỏe để đảm bảo tính an toàn và hiệu quả của việc điều trị.
Tóm lại, Terlipressin là một loại thuốc peptide có vai trò không thể thay thế trong điều trị chảy máu cấp tính và hội chứng gan thận do xơ gan. Nó không chỉ kiểm soát chảy máu hiệu quả mà còn cải thiện chức năng thận, mang đến cho bệnh nhân nhiều cơ hội điều trị tiếp theo.
Bivalirudinlà một loại thuốc peptide tổng hợp được phân loại là chất ức chế trombin trực tiếp, chủ yếu được sử dụng để điều trị chống đông máu, đặc biệt trong hội chứng mạch vành cấp tính (ACS) và can thiệp mạch vành qua da (PCI). Thrombin đóng vai trò quan trọng trong quá trình đông máu bằng cách chuyển fibrinogen thành fibrin, dẫn đến hình thành huyết khối. Bivalirudin hoạt động bằng cách liên kết trực tiếp với vị trí hoạt động của trombin, ức chế hoạt động của nó, do đó đạt được tác dụng chống đông máu.
- Ức chế trực tiếp Thrombin: Bivalirudin liên kết trực tiếp với trung tâm hoạt động của trombin, ngăn chặn sự tương tác của nó với fibrinogen. Sự liên kết này có tính đặc hiệu cao, cho phép Bivalirudin ức chế cả trombin tự do và trombin đã liên kết với cục máu đông. Do đó, Bivalirudin ngăn ngừa hiệu quả sự hình thành cục máu đông mới và sự mở rộng của cục máu đông hiện có.
- Khởi phát nhanh và có thể kiểm soát được: Bivalirudin có tác dụng khởi phát nhanh, nhanh chóng tạo ra tác dụng chống đông máu khi tiêm tĩnh mạch. So với các chất ức chế trombin gián tiếp truyền thống (như heparin), tác dụng của Bivalirudin độc lập với antitrombin III và mang lại khả năng kiểm soát tốt hơn. Điều này có nghĩa là tác dụng chống đông máu của nó dễ dự đoán hơn và dễ quản lý hơn, đặc biệt trong các tình huống lâm sàng cần kiểm soát chính xác thời gian đông máu, chẳng hạn như thủ thuật PCI.
- Thời gian bán hủy ngắn: Bivalirudin có thời gian bán hủy tương đối ngắn, khoảng 25 phút, cho phép tác dụng chống đông máu của nó biến mất nhanh chóng sau khi ngừng sử dụng. Đặc điểm này đặc biệt có lợi cho những bệnh nhân cần điều trị chống đông máu trong thời gian ngắn nhưng cường độ cao, chẳng hạn như trong các thủ thuật can thiệp mạch vành.
- Nguy cơ chảy máu thấp: Do đặc tính của nó, Bivalirudin có tác dụng chống đông máu hiệu quả với nguy cơ chảy máu thấp hơn. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng những bệnh nhân được điều trị bằng Bivalirudin có tỷ lệ biến chứng chảy máu thấp hơn so với những bệnh nhân dùng heparin kết hợp với thuốc ức chế GP IIb/IIIa. Điều này làm cho Bivalirudin trở thành lựa chọn chống đông máu an toàn và hiệu quả ở bệnh nhân ACS và PCI.
Tóm lại, Bivalirudin, với tư cách là chất ức chế trombin trực tiếp, mang lại cơ chế hoạt động độc đáo và lợi ích lâm sàng. Nó không chỉ ức chế hiệu quả trombin để ngăn ngừa sự hình thành cục máu đông mà còn có những lợi ích như khởi phát nhanh, thời gian bán hủy ngắn và nguy cơ chảy máu thấp. Vì vậy, Bivalirudin được sử dụng rộng rãi trong điều trị hội chứng mạch vành cấp và trong quá trình can thiệp mạch vành. Tuy nhiên, mặc dù có độ an toàn cao nhưng nó nên được sử dụng dưới sự hướng dẫn của chuyên gia chăm sóc sức khỏe để đảm bảo an toàn và hiệu quả điều trị.
Octreotitlà một octapeptide tổng hợp bắt chước hoạt động của somatostatin tự nhiên. Somatostatin là một loại hormone được tiết ra bởi vùng dưới đồi và các mô khác, có tác dụng ức chế sự tiết ra các loại hormone khác nhau, bao gồm hormone tăng trưởng, insulin, glucagon và hormone đường tiêu hóa. Octreotide được sử dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng để điều trị các tình trạng khác nhau, đặc biệt là những tình trạng cần kiểm soát sự tiết hormone và các triệu chứng liên quan đến khối u.
- Điều trị bệnh to cực: Bệnh to cực là một tình trạng do tiết quá nhiều hormone tăng trưởng, thường là do u tuyến yên. Octreotide giúp giảm nồng độ hormone tăng trưởng và yếu tố tăng trưởng giống insulin-1 (IGF-1) trong máu bằng cách ức chế sự tiết hormone tăng trưởng, từ đó làm giảm các triệu chứng của bệnh to cực, chẳng hạn như bàn tay và bàn chân to ra, những thay đổi trên khuôn mặt , và đau khớp.
- Điều trị hội chứng Carcinoid: Hội chứng carcinoid là do các khối u carcinoid đường tiêu hóa tiết ra quá nhiều serotonin và các chất có hoạt tính sinh học khác, dẫn đến các triệu chứng như tiêu chảy, đỏ bừng mặt và bệnh tim. Octreotide kiểm soát hiệu quả các triệu chứng của hội chứng carcinoid bằng cách ức chế sự tiết ra các hormone và chất này, từ đó cải thiện chất lượng cuộc sống cho người bệnh.
- Điều trị các khối u thần kinh nội tiết dạ dày ruột tụy (GEP-NETs): GEP-NET là một loại khối u hiếm gặp thường bắt nguồn từ đường tiêu hóa hoặc tuyến tụy. Octreotide được sử dụng để kiểm soát sự phát triển của các khối u này và các triệu chứng mà chúng gây ra, đặc biệt là trong các khối u chức năng tiết ra một lượng lớn hormone. Bằng cách ức chế các hormone do khối u tiết ra, Octreotide có thể làm giảm sự xuất hiện của các triệu chứng và trong một số trường hợp, làm chậm sự phát triển của khối u.
- Ứng dụng khác: Ngoài những công dụng chính nêu trên, Octreotide còn được dùng để điều trị một số rối loạn nội tiết hiếm gặp, chẳng hạn như u insulin, u glucagon và u VIPoma (khối u tiết ra peptit vận mạch đường ruột). Hơn nữa, Octreotide có thể được sử dụng trong điều trị các tình trạng xuất huyết cấp tính, chẳng hạn như kiểm soát xuất huyết đường tiêu hóa trên và chảy máu do giãn tĩnh mạch thực quản.
Nhìn chung, Octreotide cung cấp phương pháp điều trị hiệu quả bằng cách ức chế sự tiết ra các loại hormone khác nhau, đặc biệt trong việc kiểm soát các bệnh và triệu chứng liên quan đến bài tiết hormone. Tuy nhiên, vì Octreotide có thể gây ra một số tác dụng phụ như khó chịu ở đường tiêu hóa, hình thành sỏi mật và thay đổi lượng đường trong máu nên cần phải theo dõi và điều trị cẩn thận dưới sự hướng dẫn của bác sĩ.